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技術(shù)文章 / article
抗衰老全新靶點，抑制IL-11通路可延長哺乳動物壽命
原載自：www.qszkrm.cn[技術(shù)資料頻道] 2024-08-15 瀏覽次數(shù)：1209
IL11是IL6細胞因子家族的一種多功能細胞因子，除IL6外，還包括白血病抑制因子(LIF)、抑癌素M (OSM)、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營養(yǎng)因子-1 (CT-1)、心肌細胞因子樣細胞因子(CLC)、神經(jīng)生成素(NPN/CT-2)、IL-27和IL-31。
IL-11是由多種不同的細胞類型產(chǎn)生的，并且具有廣泛的活性，包括刺激血小板生成和紅細胞生成的能力，促進巨核細胞的產(chǎn)生、分化和成熟，并與其他造血生長因子協(xié)同作用。IL-11也被證明具有免疫調(diào)節(jié)功能，如調(diào)節(jié)巨噬細胞的分化和功能，誘導CD4+ T細胞的Th2和/或Th17極化，刺激B細胞IgG的產(chǎn)生，保護內(nèi)皮細胞免受炎癥相關(guān)損傷。此外，它還能調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生，促進破骨細胞發(fā)育，抑制脂肪生成，調(diào)節(jié)上皮細胞增殖和凋亡。
信號通路
IL-11主要通過JAK/STAT3、Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)三條下游信號通路調(diào)控細胞功能。
JAK/STAT信號通路是IL-11廣為人知的下游信號通路。IL-11信號轉(zhuǎn)導涉及GP130，由STAT3的激活和相對低水平的STAT1介導。在IL-11與其受體結(jié)合后，JAK與適配蛋白形成復合物。STATs隨后被酪氨酸磷酸化，導致其二聚化并與受體復合物分離。活化的JAK激酶可導致酪氨酸磷酸化和STAT家族轉(zhuǎn)錄因子的刺激。IL-11可誘導酪氨酸磷酸化STAT3和STAT1，但后者在較高濃度下以劑量依賴性的方式發(fā)生。STAT在特定酪氨酸殘基上被JAK磷酸化，并且STAT同二聚體和異二聚體通過SH2結(jié)構(gòu)域?qū)印Ａ姿峄腟TATs二聚化，轉(zhuǎn)運到細胞核中，并觸發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。
IL-11及其受體IL-11R在成纖維細胞中的信號通路通過非典型的ERK依賴性自分泌信號驅(qū)動纖維原性蛋白合成。高濃度的rhIL-11可促進活性GTP結(jié)合形式Ras的形成，從而促進Raf激酶的激活，進而使MEK激酶磷酸化，導致MAPK激活并隨后調(diào)控細胞內(nèi)靶點。
IL-11也激活PI3K/AKT通路，不依賴于gp130的酪氨酸磷酸化。這種機制是IL-11和IL-6共有的。IL-11通過激活PI3K、Akt和AP-1信號通路上調(diào)MMP-13的表達，進而增強MMP-13誘導的腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，IL-11通過PI3K/Akt通路參與腫瘤發(fā)生。
藥物研發(fā)進展
2024年7月18日，新加坡國立大學醫(yī)學院的研究團隊在 Nature 期刊發(fā)表了研究促炎蛋白IL-11的促衰老效應論文。抑制IL-11能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老，使哺乳動物的中位壽命延長24.9%左右。2019年，勃林格殷格翰收購了Enleofen的治療平臺，于去年啟動了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。2024年6月份，美國生物科技公司Lassen Therapeutics獲得3100萬美元的A輪融資，用于開發(fā)IL-11抗體藥物。
科佰生物
為助力IL11靶點藥物研發(fā)，南京科佰開發(fā)了IL11 Effector Reporter Cell報告基因細胞篩選模型。部分細胞產(chǎn)品驗證結(jié)果如下：
IL11 Effector Reporter Cell CBP74114
Figure 3. Dose Response of Recombinant Human IL-11 Protein in IL11 Effector Reporter Cell(C12).
Figure 4. Inhibition of rhIL11 induced Reporter Activity by IL11 Neutralization Ab in IL11 Effector Reporter Cell(C12).
