Background

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（provirus integration in Maloney murine leukemiavirus，PIM）是一種高度活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶，包含3個具有較高同源性的亞家族成員（PIM-1、PIM-2、PIM-3）。它們在組織分布上具有明顯差異：PIM-1在多種白血病細胞和前列腺癌細胞中高表達；PIM-2則常見于腦細胞和淋巴細胞中；PIM-3主要分布在腎臟及乳腺中。其中PIM-1在調(diào)控細胞凋亡，分化，增殖以及腫瘤形成等方面發(fā)揮了非常重要的作用，被認為是潛在的腫瘤治療靶點。

PIM-1激酶介紹

PIM-1激酶能磷酸化眾多的在細胞凋亡、細胞周期調(diào)控中起重要作用的蛋白，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/waf1，PTP-U2S，NFATc1等，還能推進細胞周期G2/M的進程，促進細胞的增殖分化 。PIM-1 還可通過與Socs1和Socs3抑制因子聯(lián)合作用發(fā)揮其潛在的STAT5轉(zhuǎn)錄抑制作用。PIM-1能夠與NFATc1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并使其絲氨酸片段磷酸化，促進IL-2的生成，啟動IL-2依賴的淋巴細胞的增殖和成熟。

 PIM-1激酶在腫瘤細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著非常重要的作用。高度表達的PIM-1激酶通過對其下游不同底物蛋白的磷酸化作用引起相應的生物學效應，包括加快細胞周期進程，促進轉(zhuǎn)錄和翻譯以及抑制細胞凋亡等。

（1）PIM-1激酶與c-Myc 能夠協(xié)同促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，經(jīng)PIM-1磷酸化后c-Myc 的轉(zhuǎn)錄活性明顯增強。

（2）促凋亡蛋白Bad 能夠誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，Bad 蛋白被PIM-1磷酸后，會形成無活性的穩(wěn)定結(jié)合物，并進一步活化Bcl-2 蛋白發(fā)揮抗凋亡作用。

（3）PIM-1激酶通過磷酸化細胞周期抑制因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C 來調(diào)控細胞周期進程。p21 和p27 具有抑制細胞周期蛋白依賴激酶CDK的活性功能，并可以阻止損傷DNA的復制。PIM-1激酶的磷酸化作用將會使其處于失活狀態(tài)，無法有效地控制腫瘤細胞由G1期到S期的轉(zhuǎn)變。

（4）PIM-1激酶還能夠通過磷酸化作用活化MDR1、BCRP 以及ABCG2，使腫瘤細胞對藥物產(chǎn)生耐藥性。

PIM-1激酶抑制劑開發(fā)現(xiàn)狀

PIM-1激酶作為一種具有結(jié)構(gòu)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，引起各大藥物研發(fā)機構(gòu)的高度關注。不同結(jié)構(gòu)類型的PIM-1激酶抑制劑，包括吲哚咔唑類、咪唑并噠嗪類、吡啶酮類等。根據(jù)它們在PIM-1蛋白中的結(jié)合方式可以分為兩類：（1）能夠直接與鉸鏈區(qū)E121殘基結(jié)合的ATP模擬物；（2）與ATP活性口袋遠離鉸鏈區(qū)位點結(jié)合的非ATP模擬物，它們均屬于ATP競爭性抑制劑。目前大多數(shù)藥物處于臨床一期或臨床前研究階段，尚無藥物上市。

PIM-1激酶抑制劑藥篩細胞模型

針對PIM-1激酶抑靶點機制研究和新藥開發(fā)的需求，科佰生物推出PIM-1激酶抑制劑藥篩細胞模型，部分數(shù)據(jù)展示如下。

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 PIM-1 C1.